玉米：这里是万物生长FM，一档有关生命、死亡与爱的播客，讲述生命科学及一切。很开心我们又来录音啦，年前因为赶工作缺席了一些节目的alfa这次也回归录制啦。
Alfa：是滴，年前赶工作赶到七窍冒烟，连续通宵，所以实在是分身乏术啊，也是太久没有参与录制节目了。
玉米：随着春节假期的结束，我们被大S离世的消息所充斥，直至今日正月初八，相关报道依旧占据热搜榜单。此事件之所以引起广泛关注，不仅因为大S是许多人青春时代的记忆，还因为她是因
并发症而逝世，尽管具体死因尚未完全公开。然而，令人震惊的是，一位拥有优越经济条件和在日本接受顶级医疗服务的明星，竟会因流感这一常见疾病而陨落。
。但当我妻子在某天早晨向我提及此事时，我们俩最初都以为这可能是某种炒作或不实新闻。毕竟，在我们的生活圈中，因流感而去世的情况似乎极为罕见。
玉米：的确，这也是引起公众惊讶与遗憾的原因。因此，本期节目将深入探讨这一我们极为熟悉的疾病及其背后的病毒家族。同时，我们也将尝试解答一些公众关注的热点问题：例如，日本当前的流感疫情相较于国内及其他地区是否具有特殊性。流感与普通感冒，以及正在全球范围内流行的禽流感、季节性流感有何区别？流感病毒的特殊结构是如何使其长时间在全球各地持续流行的；常见的抗流感药物的原理是什么，特别是被誉为“神药”的奥司他韦和玛巴洛沙韦，这两种药物的原理及适用情景有何不同。
首先，我想请教alfa博士针对我们之前提及的第一个问题进行解读。请问日本当前的流感疫情与国内相比，存在哪些特殊之处？
Alfa：在目睹相关情况后，我立即查询了流感病毒序列库中日本和中国最新的病毒序列数据。据截至今年2月4日的数据显示，日本近期流感疫情主要表现为H1型流感，亦称甲型流感的迅速蔓延。自去年2月起，日本流感流行趋势发生了显著变化，乙型流感主导的流行模式开始转变，呈现出一种连续上升的趋势，从2月持续至5月。随后，流感活动进入平台期，甲型流感病毒序列检出率在5月至8月间稳定在约50%左右，呈现波动状态。
Alfa：存在一个原因，然而，从流行病学数据中可以观察到，实际上是因为近期禽流感在日本流感中占据了主导地位。随后，随着禽流感的消退，8月至9月期间甲型流感的感染比例迅速回升，直至目前，其比例仍然维持在大约70%至80%之间。
玉米：此现象表明，日本的这一流行趋势实际上早已启动，直至去年末方才达到峰值。
Alfa：确实，国内的情况与日本相似。相较于日本，我国甲型流感的流行趋势开始上升的时间更早，大约从去年一月份开始，甲型流感病毒的序列检出数量便迅速增加。大约在六月至八月，邻国爆发禽流感期间，我国的甲型流感疫情曾暂时缓解了两个月。然而，随后在八月至九月，甲型流感再次迅速上升。根据目前提交的流感病毒序列数据，甲型流感在我国流感流行中所占比例仍然超过80%。
Alfa：您是否还记得去年我们曾紧急报道过一次牛传人的禽流感事件。直至上月，牛传人禽流感病毒与H3N2禽流感在美国主要流行，其比例大约在40%至60%之间，具体数值因月份而异。近期，甲型流感的比例亦有所上升，似乎预示着一场大规模流感疫情的到来。
玉米：我明白了。鉴于我们之前已经深入探讨过多种病毒和细菌的变异以及流感毒株的亚型等问题，我刚才实际上想进一步了解的是，除了甲型流感和乙型流感这些总体概念的流行趋势之外，是否还有更具体的细节。例如，甲型流感中也存在多种不同的亚型。
玉米：那么，目前在中国流行的甲型流感病毒株亚型与日本流行的是否相同呢？
Alfa：此问题的答案并非绝对，确实难以一概而论。尽管H1N1的亚型之间存在相似之处，但在更精细的分类上，它们之间仍然存在差异。
玉米：、今日我们有必要深入探讨流感病毒这一与人类长期共存、斗争逾百年的“宿敌”。首先，我认为我们应当如同以往，先与各位分享一个经常被提及的话题，即那些频繁出现的几个术语之间的差异。具体而言，禽流感、季节性流感、流感以及普通感冒，它们各自有何不同之处？
Alfa：首先，普通感冒与流感是两个相对立的概念。普通感冒指的是除流感以外的上呼吸道感染，其临床症状相对较轻。实际上，日常所指的感冒并非单一疾病，而是由多种病原体，如呼吸道
、鼻病毒和副流感病毒等引发的一系列上呼吸道感染的总称。至于流感，则是指我们通常所说的甲、乙、丙、丁四种主要类型。
病毒，我在此简要复述，以便大家回顾。依据中国的分类，流感病毒主要分为甲、乙、丙、丁四种类型。甲型和乙型流感病毒被世界卫生组织（WHO）定义为季节性流感。丙型流感病毒在世界范围内的检出率非常低，通常只引起轻微感染，因此并未受到广泛关注。至于丁型流感病毒，它主要影响牛和猪，关于该病毒的研究相对较少，目前尚不明确其是否能传染给人类。此外，甲型流感病毒包含多种亚型，其中一些亚型尤为著名，例如H5N1和H7N9，它们属于禽流感病毒，即禽传人的病毒。
Alfa：确实，需要进一步阐明的是，禽流感与季节性流感虽有交集，但二者并不完全一致。季节性流感涵盖了甲型和乙型流感病毒。然而，由于甲型流感中包含了多种由禽类传播给人类的亚型，以及近期出现的由牛传播给人类的亚型，加之流感病毒随时间推移而发生流行病学上的更迭，因此在2024年美国疾病控制与预防中心（CDC）的最新定义中，将甲型流感的H1N1和H3N2亚型，以及乙型流感的Victoria和Yamagata毒株，纳入了2024-2025年度季节性流感病毒的监测范围。
玉米：了解了，即政策会根据实际情况的变化而适时调整，以防止政策与现实情况之间出现脱节。
Alfa：确实，疫苗的更新必须依据当前流行的流感病毒株亚型的实际情况进行调整。因此，季节性流感和禽流感的定义通常会随着具体状况的变化而变化。这些术语通常仅指具有相似特征的一类亚型。除非明确指出具体的H型和N型，否则这些定义是相对宽泛的。
野苟：那么，是否可以继续深入探讨更细致的定义呢？似乎我们即将进入令人头疼的深度知识分享阶段。
玉米：确实，一旦提及病毒结构与基因组，便不由得回想起在微生物学课堂上所经历的种种挑战。然而，我们不妨探讨一下流感病毒的特殊结构，这或许能帮助我们理解其为何能在全球范围内长时间流行。
Alfa：在微生物学领域，我亦需复习那些枯燥的定义，毕竟离开该领域已有一段时间。
流感病毒隶属于正黏液病毒科，该科下分为七个属，其中流感病毒独占四个属，即甲、乙、丙、丁型。不论属于哪一个属，流感病毒的结构都大体相似，其直径大约在80至120纳米之间。通常呈现球形，但亦有丝状形态出现，例如丙型流感病毒较为常见。在宿主细胞表面，它们甚至可能形成长达500微米的丝状结构，宛如在宿主表面编织了一张网。尽管流感病毒的形态多变，但其基本结构却极为相似。
野苟：在猪流感事件中，部分流感病毒呈现出丝状结构。这可能是因为某些媒体率先进行了报道，或是科学杂志上刊登的图片多为球形，因此在人们的传统观念中，流感病毒往往被想象为球状。
Alfa：的确，正如之前所述，该物质并不具有固定的形态。近年来的研究揭示了诸多先前被认为是球形的物质实际上呈现丝状结构，例如H1N1病毒。
玉米：这是否表明流感病毒不仅在发生突变并逃避免疫反应，同时也在形态上经历变化？
Alfa：确实，关于丝状结构的变异在不同亚型中表现出不同的特性。以H1N1为例，研究揭示了丝状粒子与病毒传播的紧密联系，它们促进了病毒的出芽过程，即病毒从一个细胞转移到另一个细胞的过程[2]。然而，在我国哈尔滨兽医研究所陈化兰院士领导的团队的研究中，发现了H7N9型禽流感病毒的丝状粒子与病毒传播能力呈负相关。因此，这一现象需要针对具体亚型进行细致分析。
病毒的最外层结构被称为包膜，其表面分布着两种主要的糖蛋白：血球凝集素（HA）和神经氨酸酶（NA），这两种糖蛋白将在后文详加介绍。包膜内部包含病毒的RNA基因组以及合成的病毒蛋白质，这些蛋白质负责保护病毒的RNA。通常情况下，流感病毒的RNA为单股，尽管也曾发现过双股RNA的案例。流感病毒通常包含7至8条单股负链RNA，每条RNA携带一至两个基因。以甲型流感病毒为例，其八条RNA中含有11个基因，这些基因分别编码血球凝集素（HA）、神经氨酸酶（NA）以及两种基质蛋白的RNA：M1和M2。M1蛋白因其突变速度相对较慢，常被作为广谱流感疫苗的候选抗原。至于M2蛋白，目前也有研究将其用于设计通用广谱流感疫苗，尽管其具体作用机制尚未完全明了，但已知它能够减轻流感症状，抑制病毒的复制、存活和传播。
此外，两种非结构蛋白NS1（干扰并抑制宿主免疫反应，特别是抑制干扰素（IFN）的产生和IFN诱导蛋白的抗病毒作用）和NS2（核输出蛋白）通过形成NS2-vRNP复合物，介导病毒核糖核蛋白（vRNP）的核质运输。病毒的三种聚合酶：PA、PB1（在翻译过程中会进一步分离出PB1-F2）和PB2，也是其重要组成部分。
玉米：鉴于聚合酶在多种病毒中的关键作用，它被认为是至关重要的蛋白质。因此，众多药物研发工作聚焦于针对流感病毒聚合酶的抑制，例如巴洛沙韦、法匹拉韦和匹莫迪韦等。
alfa：确实，核蛋白（NP）亦是关键组成部分；它包裹着病毒RNA（vRNA），与病毒聚合酶（包括PA、PB1和PB2）共同构成病毒核糖核蛋白复合体（vRNP，viral ribonucleoprotein），负责将遗传物质运出细胞核并进入细胞核。
玉米：鉴于流感病毒的变异性，其核蛋白的变异速度相对较慢，因此科学家们针对核蛋白开发了专门针对PB2蛋白的抑制剂——昂拉地韦片。2023年的临床前研究表明，该药物对多种甲型流感病毒的抑制效果明显优于核酸内切酶抑制剂玛巴洛沙韦和神经氨酸酶抑制剂奥司他韦。此外，昂拉地韦片对奥司他韦耐药性病毒株、玛巴洛沙韦耐药性病毒株以及高致病性禽流感病毒株均展现出强大的抑制能力。
alfa：确实，针对流感病毒的药物种类繁多，然而，没有任何一种药物能够完全有效地对抗流感病毒。这一现象背后的原因，正是我们之前提及但未深入探讨的流感病毒所特有的两种糖蛋白。
流感病毒颗粒表面存在两种主要的糖蛋白：血球凝集素（HA）和神经氨酸酶（NA）。血球凝集素作为一种凝集素，能够促进病毒与宿主细胞的结合，从而使得病毒的遗传物质得以顺利侵入细胞内。
神经氨酸酶则在病毒成熟后发挥作用，通过切割病毒表面的糖链，帮助病毒从宿主细胞中释放出来。鉴于这些蛋白质对病毒的重要性，它们自然成为了抗病毒药物的主要靶点。
此外，个体在感染流感病毒后，体内针对这两种抗原的抗体水平会有所上升。甲型流感病毒的分类依据是抗体对HA和NA的反应，不同亚型的命名也基于其表面的HA和NA类型。例如，我们之前提到的“H5N1病毒”，其命名即表明其表面的血球凝集素属于H5型，而神经氨酸酶则属于N1型。目前已知血球凝集素有18种亚型，神经氨酸酶有11种，但通常情况下，人类感染的流感病毒主要为H1、H2、H3亚型，以及N1和N2亚型。当然，不常见的，如已经出现的H5N1和H7N9禽流感等亚型也存在。
玉米：或许听众朋友们已经感到些许困惑，经过对流感病毒编码基因和蛋白的详尽讨论，我们自然应当回归到先前的问题：为何流感病毒能够分化出如此众多的亚型？
alfa：总体而言，通过HA和NA两种编码蛋白的差异，可以将它们划分为多个类别。实际上，这些类别归根结底源于HA和NA的碱基序列的差异。
玉米：了解了，您指的是不同亚型之间的变异情况，这与我们之前讨论的新冠病毒的特性有相似之处。
alfa：确实如此，以甲型流感病毒为例，流感病毒极易发生变异。这是由于流感病毒缺乏高保真校正酶，即在复制过程中，它虽能进行复制，但不具备自我校验复制正确与否的机制。
alfa：确实，新型冠状病毒的聚合酶具备校正功能。然而，流感病毒并不具备这一特性。由于缺乏校正机制，甲型流感病毒在每次复制一万个碱基时，大约会产生一个错误。目前，甲型流感病毒的最高突变速率为每个位点每个复制周期2×10^-4，这一数值显著高于新型冠状病毒以及其他RNA病毒。
alfa：确实，该速率令人担忧。普遍认为新冠病毒在后期的变异速度显著加快，然而即便如此，其变异速率也大约为1 × 10–6。
玉米：变异速率的急剧加快将导致我们的疫苗和药物面临免疫逃逸和药物失效的严峻挑战。在此提及疫苗，我认为有必要进一步强调流感疫苗的重要性。
alfa：必须指出，每年接种流感疫苗是预防流感的最佳方法。通过接种疫苗，人体能够产生相应的抗体。当遭遇流感病毒时，这些抗体能够识别并中和病毒，从而降低感染的可能性，减轻症状的严重程度，并降低并发症的发生几率。
野苟：此外，接种流感疫苗不仅对个人健康有益，还能在一定程度上降低流感病毒在人群中的传播风险，从而保护周围家人、朋友以及社区内其他成员的安全，特别是对于老年人、儿童、孕妇以及患有慢性疾病等高风险群体。
玉米：通常建议六个月及以上年龄的人群每年进行流感疫苗接种，特别是儿童、老年人、孕妇以及患有慢性疾病（包括但不限于心血管疾病、糖尿病、肺部疾病等）的人群，还有医护人员、教师、托幼机构工作人员等关键人群，接种疫苗可带来更大的益处。
alfa：流感疫苗主要分为两种类型，即三价疫苗与四价疫苗。三价疫苗通常包含两种甲型流感病毒株（H1N1 和 H3N2）以及一种乙型流感病毒株。而四价疫苗则在三价疫苗的基础上额外增加了一种乙型流感病毒株的抗原成分，从而提供了更为全面的病毒预防效果。
野苟：诚然，流感疫苗的防护效力一般可持续六个月至八个月。鉴于流感的高发期主要集中在冬季和春季，故而，每年的九月至十一月被视为接种流感疫苗的最佳时段。实际上，只要在流感季节来临之前接种疫苗，均能提供一定程度的保护。即便流感季节已然开始，仍建议尽快接种疫苗。
alfa：鉴于流感病毒易于发生变异，每年流行的毒株可能与前一年存在差异，因此每年接种新的流感疫苗是必要的，以确保获得最佳的防护效果。
玉米：在此，我们可以重新探讨最初讨论的话题。我们先前讨论了不同流感病毒之间的本质差异，这些差异主要体现在血凝素（HA）和神经氨酸酶（NA）基因片段的差异上。那么，针对当前在亚洲流行的甲型流感，与以往相比，其本质上的差异何在？或者，它是否展现出某种深层次的特殊性？
alfa：实际上，确实存在这样的情况。因此，我将继续就甲型流感进行深入探讨。从本质上讲，当前流行的H1N1病毒株可以追溯至2008年的H1N1病毒。
野苟：若记忆无误，2008年至2009年间，全球范围内爆发的猪流感，即猪H1N1流感，其源头似乎可以追溯至墨西哥中部一个狭小区域的猪群。西奈山医学院的研究已经证实了这一点。尽管此次流感事件广为人知，但具体原因我已记忆模糊。
alfa：请允许我为您补充说明，此次猪流感之所以备受关注，原因在于此前金刚烷胺与金刚乙胺一直被认为是治疗流感的有效药物。
alfa：的确，在2009年的流感疫情中，人类感染的猪流感病毒检测出的基因片段为前所未见的组合，且金刚烷胺与金刚乙胺对该病毒的抑制效果显著降低。
野苟：确实，在本次疫情中，症状表现呈现出明显的两极分化现象：一部分患者仅表现出轻微症状，能够自行康复；而另一部分患者则病情严重，需要住院治疗。
alfa：根本原因在于病毒在猪和人类之间反复传播，导致了跨物种的进化，增强了其感染性和致病力。随后，这种H1N1病毒持续在全球范围内流行，呈现出周期性的波峰状态，即有时在小范围内爆发，有时则销声匿迹。经过多年的演变，直至今年，H1N1和甲型流感这两个术语再次成为人们关注的焦点。
野苟：因此，经过多年的变迁，现今的H1N1流感病毒与昔日的H1N1是否仍为同一病毒，成为了一个值得探讨的问题。
alfa：存在诸多变化，然而，当前的H1N1病毒株已被正式命名为H1N1 pdm09，此名称为“pandemic 2009 H1N1”的缩写。因此，在广泛的意义上，现行的H1N1病毒仍然符合其基本定义。尽管如此，在细节上，它们之间存在显著差异。例如，去年夏季的研究已经揭示了H1N1 pdm09病毒中出现了一组关键的组合突变。这组突变导致奥司他韦的抑制效力降低了大约13倍，而巴洛沙韦的效力则相对保持不变。
玉米：这是否由于奥司他韦与巴洛沙韦的作用靶点存在差异，从而导致它们对突变的影响各异？
alfa：的确，由于神经氨酸酶上出现了特定的组合突变，奥司他韦作为神经氨酸酶抑制剂，其效果会受到直接影响。然而，这并不意味着奥司他韦完全无效，只是其作用力有所减弱。我之前提及的是一篇发表于去年七月的研究文章。值得注意的是，《柳叶刀》杂志在同一月份也发表了一篇内容极为相似的研究报告，揭示了这组突变在日本以及中国香港地区自2023年至2024年期间出现频率显著上升。这一发现也在一定程度上证实了，在东亚地区流行的甲型流感病毒属于一种明确界定的亚型，其特征包括血凝素（HA）上的细节突变223V/S247N。
玉米：确实如此，因此我们再次触及了与听众息息相关的议题：在市面上容易购得的奥司他韦与玛巴洛沙韦之间，究竟应如何做出选择？
野苟：在国内，目前广泛讨论的抗流感药物包括奥司他韦和玛巴洛沙韦。在某些营销活动的影响下，这些药物甚至被赋予了“神药”的称号。本文将简要探讨这两种药物的作用机制。
首先，奥司他韦，其商品名为达菲，属于神经氨酸酶抑制剂类别。神经氨酸酶在流感病毒复制过程中扮演着关键角色，主要负责促进新产生的病毒颗粒从宿主细胞中释放，并进一步感染其他细胞。奥司他韦通过抑制该酶的活性，从而阻止病毒的扩散。该药物在流感早期使用效果最佳，通常建议在症状出现后的48小时内服用。适用对象包括成人、儿童，特别是高风险群体，如老年人和慢性病患者。然而，使用时也需注意可能产生的副作用，例如胃肠道反应，以及长期使用可能导致的耐药性问题。
该药物的商品名为速福达，它属于RNA聚合酶抑制剂的一种，特别针对Cap-依赖性内切酶具有抑制作用。在流感病毒复制过程中，RNA聚合酶是必需的，用于病毒RNA的复制。而Cap-依赖型内切酶则负责从宿主细胞中夺取mRNA帽结构，以供病毒RNA的转录使用。玛巴洛沙韦通过阻断这一过程，有效地抑制了病毒的复制。其显著优势在于单次口服即可完成整个疗程，具有快速起效的特点，并且对于耐奥司他韦的病毒株可能具有疗效。该药物同样适用于流感的早期阶段，但其便利性对于用药依从性较差的患者来说尤为突出。其适用人群可能更为广泛，但必须注意年龄的限制，例如在日本，该药物已被批准用于12岁及以上的患者，而在其他地区，批准的年龄限制可能有所不同。
玉米：奥司他韦的用法为每日两次，连续五日服用；而玛巴洛沙韦则为单剂疗法，仅需服用一次。然而，对于五岁以下的儿童，仅推荐使用奥司他韦，因为玛巴洛沙韦尚未获得五岁以下儿童使用的批准。此外，若当地流行病毒株对奥司他韦显示出耐药性，玛巴洛沙韦或许会成为更佳的治疗选择。
2.经济条件受限的患者（通常奥司他韦的价格更为低廉）。玛巴洛沙韦的价格相对较高。
4.在需要合并用药时，需注意可能的药物相互作用（例如，玛巴洛沙韦应避免与阳离子补充剂同时服用）。
alfa：在我们的讨论中，之所以频繁提及这两种药物，是因为它们受到了广泛的关注。然而，就个人预防流感而言，我们更倾向于回归到先前讨论的疫苗接种以及个人防护措施，例如在人群密集的场所佩戴口罩等。
野苟：确实，近日与友人交流时提及此话题，我们从在日本居住人士处得知，当地地铁中几乎不见佩戴口罩者。相较之下，近年来我国民众的防护意识有所增强，特别是在秋冬季，地铁内佩戴口罩的现象较为普遍。
玉米：那么，我们本期的讨论就接近尾声了。我们深入探讨了这个我们已经对抗数百年的病毒，并对日本近期的流感疫情进行了阐释，指出其与国内疫情在本质上并无显著差异，仅仅是疫情高峰的时间段存在差异。然而，与2008年之前相比，当前的流感病毒已经发生了显著变化，流感家族的病毒仍在全球范围内肆虐。因此，科研界、产业界乃至我们每一个人都必须以更加严肃的态度来面对这一挑战。希望本期内容能为您提供帮助，欢迎您将本期内容分享给家人和朋友，期待在下一期与您再次相见。